通过新概念微反应器系统实现多功能连续流化学和工艺技术
文章基础信息
发表期刊：Bulletin of the Korean Chemical Society
作者：Bandaru T. Ramanjaneyulu, Niraj K. Vishwakarma, Shinde Vidyacharan, Praveen Reddy Adiyala and Dong-Pyo Kim
通讯单位：韩国浦项科技大学化学工程系
发表时间：2018-5-25
链接：https://doi.org/10.1002/bkcs.11467
研究背景
本文综述了POSTECH研究团队在过去十年中围绕微反应器连续流化学与过程技术所取得的系统性成果，涵盖气液多相反应、危险试剂安全操作、超快合成、金属催化剂固定化、金属有机框架纳米材料制备及制药工业应用等六大方向。全文以“模块化、集成化、自动化”为主线，展示了微反应器技术在突破传统间歇釜式工艺局限、实现绿色安全高效合成中的巨大潜力。微反应器通常指通道尺寸<1mm的连续流设备，分为芯片式和毛细管式。相较间歇反应器，其具备：
（1）高比表面积→传热/传质快；
（2）层流控制→副反应少，选择性高；
（3）精确控制停留时间（毫秒至分钟级）；
（4）可通过“数增放大”而非体积放大实现规模生产；
（5）易于实现多步反应、在线分离与自动化，符合GMP要求。
合成案例
（1）气液多相流合成：气-液多相连续流合成在微反应器中实现了“瞬间传质、毫厘控制”。PDMS双/三通道膜反应器利用30倍透气率的PDMS膜，将O₂、H₂、NH₃等气体连续渗入液相，形成稳定的气-液界面，30min内完成氧化Heck反应，选择性由间歇工艺的2.7:1跃升至13.7:1。套管式结构（内管AF-2400透气膜、外管PTFE）把果糖两步转化为DMF，26min的收率为90%，并可以放大至克级API（如抗炎药Fanetizole）。光氧化示例中，在16W的LED照射双通道芯片内，(-)-香茅醇在2min的反应时间内高收率地生成玫瑰氧化物，且连续运行4天无泄漏。通过调节气液流量比，可在段塞流与环形流间秒级切换，传热传质速率提升百倍，实现高效、安全、绿色的气-液反应体系的连续放大。
（2）研究团队在“危险化学品集成化安全处理”方向提出了μ-TES（micro-Total Envelope System）理念，把“剧毒、易爆、恶臭、致癌”试剂的原位生成—在线分离—即时消耗—产物分离—废料淬灭全链条封装在一根或多根连续流微通道内，实现“实验室零暴露、工业级可放大”的闭环操作。
核心技术由如下案例组成：
1）CMME（氯甲基甲醚）全流程示范
2）重氮化学双通道/管套管系统
采用了PDMS 双通道反应器，其下层为 Diazald+KOH 生成 CH₂N₂，45μm疏水PDMS膜只让气体透过，液相副产物被隔离；上层与羧酸或酚瞬间反应，产率90–99%，全过程无CH₂N₂ 累积。其中，AF-2400 套管的管长为4m，气体渗透通量提升3倍，可连续输出CH₂N₂供后续α-卤代酮、环丙烷化、Pyrazole 构建，克级规模安全运行8h无泄漏。
3）恶臭异腈的“闻不到”工艺
N-取代甲酰胺与POCl₃ 在超声辅助PFA毛细管内6min内定量生成异腈；然后采用在线水相微滴萃取除去DIPEA·HCl固体，防止堵塞；该工艺直接串联 Passerini三组分或Ugi四组分反应，24.5min内获得双酰胺或杂环骨架，产率80–95%，全流程封闭，操作员嗅不到任何异味。
4）有毒/贵金属催化剂的壁载化
将OsO₄、Pd、Ru、Au 等共价固定在PDMS或玻璃内壁上，形成单原子/纳米团簇催化层；然后在上述催化剂壁载后的微反应器内进行烯烃的双羟化、Suzuki、CuAAC、Ru氧化等反应 ，反应基本可在10min内完成，催化剂流失量<ppb 级，可循环50次以上；结合在ICP-MS监控，实现“零排放、零接触”。
5）安全放大策略
• 危险试剂在纳升至微升尺度内瞬时生成并立即消耗，持液体积比传统釜式降低10⁴–10⁵倍；
• 通过“数增”并联100–1000根毛细管即可线性放大到公斤级，无需重新优化反应条件；
• 全流程接入温度、压力、在线IR/UV监测及AI反馈，异常时自动停流，保障人员与环境安全。
（3）超快合成
“超快合成”是在毫秒至亚毫秒级时空窗口内完成的反应，从而可以成功捕捉传统釜式无法利用的短命中间体。核心设备是三层激光烧蚀的聚酰亚胺芯片（25nL反应腔，0.33ms停留），配合CFD优化的3D混合区，可在-78 °C下精准控制芳基锂的生成与捕集。利用该芯片，芳基氯甲酸酯的阴离子Fries重排被完全抑制，仅得到非重排产物，通量5.3gh⁻¹；十步级联合成抗寄生虫药Afesal只需16ms。类似策略扩展到无机领域：离子液-微滴法20min内完成 ZSM-5、γ-AlOOH、β-FeOOH等高结晶度纳米材料；纳升级液滴平台3–5min内制备 HKUST-1、MOF-5、UiO-66 及其核-壳、空心结构，时间较传统水热法缩短2–3个数量级。微秒级光触发和毫秒级淬灭使碳纳米管片段CPP的产率提高 3 倍，副产物<1%。通过“数增”并联芯片即可线性放大至公斤级，实现“实验室即工厂”的极速、绿色、可放大制造。
制药工业展望
微反应器连续流技术正成为制药工业“降本、提速、绿色”的核心抓手。一方面，AI驱动的路线设计、数字孪生工厂与PAT在线监控，可将新药从发现到 IND的时间压缩30%以上；另一方面，“冰箱大小”的集装箱式微工厂可按需切换API品种，实现灾区或战地的现场化生产，解决传统大装置供应中断风险。配合QbD与一次性芯片，满足GMP要求的微流控模块可无缝嵌入CMO体系，帮助韩国企业在全球1.5万亿美元市场中由2%份额向创新药出口跃升。未来，微反应器+AI将成为“医药工业4.0”的标准配置，推动个性化精准用药与绿色可持续发展。
总结与展望
微反应器连续流技术已跨越“概念验证”阶段，正走向“即插即用”的工业 4.0 时代。其核心在于将传统需要数小时至数天的多步、多相、危险反应压缩到毫秒至分钟级，并封装成安全、绿色、可放大的模块化单元。展望未来，三大趋势尤为清晰：一是“冰箱工厂”式的可移动微工厂将在灾区、偏远或战时场景实现按需制药，解决供应链脆弱性；二是 AI 驱动的数字孪生平台将把实验数据实时反馈给云端算法，实现路线-工艺-质控一体化，将新药上市周期从十年压缩至五年以内；三是韩国等新兴经济体可借微反应器切入全球 1.5 万亿美元医药市场，从2%份额跃升为灵活、高端的CMO供应者，为快速发展奠定基础。